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一、ERBB3/HER3蛋白的分子结构与表达特征

ERBB3，又称HER3（Human Epidermal Growth Factor Receptor 3），是表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）家族成员，与EGFR（ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）及HER4（ERBB4）共同构成ERBB受体家族。ERBB3由ERBB3基因编码，是一种参与细胞增殖、存活及分化调控的单次跨膜受体。

ERBB3蛋白由胞外配体结合区、跨膜区及胞内信号调控区组成。其胞外结构域（Extracellular Domain，ECD）包含四个亚结构域：Ⅰ区（L1）、Ⅱ区（C1）、Ⅲ区（L2）和Ⅳ区（C2）。其中，Ⅰ区和Ⅲ区参与配体识别，Ⅱ区包含受体二聚化所需的结构区域，Ⅳ区则参与维持受体的空间构象。

在未结合配体时，HER3胞外结构域可呈现相对封闭的构象，Ⅱ区的二聚化臂受到分子内相互作用限制。配体结合后，胞外结构域发生构象变化，使二聚化相关结构暴露，从而促进HER3与其他ERBB家族受体形成二聚体。

与EGFR、HER2和HER4不同，HER3胞内虽然保留蛋白激酶样结构域，但其催化活性显著受损，通常被归类为假激酶（Pseudokinase）。因此，HER3主要依赖具有活性激酶结构域的受体伙伴完成酪氨酸磷酸化和下游信号传递。

ERBB3在多种上皮组织及神经系统相关细胞中表达，参与组织发育、细胞分化和生理稳态调控。其表达水平及信号活性受到配体供应、受体二聚化状态和其他ERBB家族成员表达水平的共同影响。

二、HER3与NRG1的结合及HER2–HER3异源二聚化

HER3的主要配体包括神经调节蛋白1（Neuregulin-1，NRG1）和神经调节蛋白2（Neuregulin-2，NRG2），其中NRG1是研究较为充分的HER3配体。NRG1也称Heregulin（HRG），其含有的EGF样结构域能够与HER3胞外配体结合区发生特异性相互作用。

NRG1与HER3结合后，促进受体由相对封闭构象向有利于二聚化的开放构象转变，使HER3能够与HER2或其他ERBB家族成员形成受体复合物。

HER2是HER3最重要的二聚化伙伴之一。HER2具有活性酪氨酸激酶结构域，但没有明确的直接结合配体；HER3能够结合NRG1等配体，却缺乏有效的自身激酶催化能力。两者通过异源二聚化形成具有信号传导能力的受体复合物。

在HER2–HER3异源二聚体中，HER3的胞内假激酶结构域可参与调节HER2激酶的活化，而HER2能够促进HER3胞内C端酪氨酸残基的磷酸化。磷酸化后的HER3为下游信号蛋白提供结合位点，进而启动细胞内信号转导。

HER2–HER3受体复合物的形成和活化受到配体浓度、受体表达比例及细胞膜环境等因素影响。除HER2外，HER3还可与EGFR等ERBB家族成员发生相互作用，但不同受体组合的信号强度和下游通路活化特征存在差异。

三、ERBB3/HER3介导的细胞信号通路

1. HER3与PI3K–AKT信号通路

PI3K–AKT是HER3参与调控的重要信号通路。HER3胞内C端含有多个酪氨酸磷酸化位点，其中六个YXXM基序可作为磷脂酰肌醇3激酶（Phosphoinositide 3-Kinase，PI3K）p85调节亚基的结合位点。

当HER3与HER2等具有激酶活性的受体形成复合物后，HER3胞内相关酪氨酸残基发生磷酸化。PI3K的p85调节亚基通过SH2结构域识别这些磷酸化位点，使PI3K募集至受体信号复合物。

活化的PI3K促进细胞膜磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），从而促进AKT及其上游调节蛋白募集至细胞膜，并启动AKT相关信号。

AKT信号进一步调控mTOR、FOXO及其他下游效应分子，参与细胞存活、代谢、蛋白质合成及细胞周期进程。HER3胞内多个PI3K结合位点使其能够有效连接ERBB受体活化与PI3K–AKT信号传递。

2. HER3与RAS–RAF–MEK–ERK信号通路

除PI3K–AKT通路外，HER3参与形成的ERBB受体复合物还可激活RAS–RAF–MEK–ERK信号级联。

在受体活化后，磷酸化的ERBB受体复合物可通过SHC、GRB2等衔接蛋白募集SOS，促进RAS由GDP结合状态转变为GTP结合状态。活化的RAS进一步启动RAF、MEK和ERK组成的蛋白激酶级联反应。

ERK活化后可作用于多种胞质及核内靶蛋白，调节细胞增殖、分化及相关基因表达。HER3对该通路的贡献取决于其二聚化伙伴、受体磷酸化状态及细胞内衔接蛋白的募集情况。

PI3K–AKT与RAS–RAF–MEK–ERK通路之间还存在交叉调控，两者共同影响HER3相关的细胞信号输出。

四、ERBB3/HER3的生物学功能与肿瘤相关信号

1. HER3在细胞发育与分化中的作用

HER3参与多种组织的发育及细胞分化过程，尤其与神经系统发育和上皮细胞功能调控有关。

在神经系统中，NRG1–HER3信号与施万细胞（Schwann Cell）的发育、迁移和存活密切相关。HER3与其他ERBB受体形成的信号复合物参与调节神经胶质细胞的分化状态及其与神经轴突之间的相互作用。

在上皮组织中，HER3通过PI3K–AKT和MAPK等信号通路参与细胞增殖、存活及组织稳态调控。其功能受到组织类型、配体表达和受体组合的影响。

2. HER3与肿瘤细胞增殖及存活

ERBB3异常表达或信号活化与多种肿瘤的分子生物学特征有关，包括乳腺癌、肺癌及部分其他实体瘤。

在HER2高表达的细胞中，HER2–HER3异源二聚体能够增强PI3K–AKT信号，促进细胞存活和增殖。HER3本身虽然缺乏有效的激酶催化能力，但其胞内多个PI3K结合位点使其成为ERBB信号网络中的重要信号转导组分。

在部分肿瘤细胞中，NRG1表达增加或HER3受体活化可增强细胞迁移及侵袭相关信号。HER3介导的生物学效应与HER2、EGFR等受体的表达状态密切相关，不能仅根据HER3蛋白表达水平判断其信号活性。

3. HER3与ERBB受体信号网络的调控

ERBB家族受体通过不同的配体识别能力和二聚化组合形成复杂的信号调控网络。HER3在其中具有独特的功能特征：其胞外结构域能够识别NRG类配体，胞内假激酶结构域参与受体间相互作用，而富含酪氨酸磷酸化位点的C端区域则负责募集下游信号蛋白。

HER3的信号输出依赖配体结合、受体二聚化及胞内磷酸化等多个连续过程。HER2–HER3复合物尤其能够将NRG1介导的胞外识别事件与PI3K–AKT信号连接起来，形成调控细胞增殖、存活和分化的受体信号通路。